天启元年四月，辽阳覆。廷议设天津巡抚，专饬海防，改毕自严右佥都御史以往。置水军，缮战舰，备戎器。及熊廷弼建三方布置策，天津居其一，增设镇海诸营，用戚继光遗法，水军先习陆战，军由是可用。魏忠贤令锦衣千户刘侨逮天津废将，毕自严以无驾帖疏论之，报闻。四方所募兵日逃亡，用毕自严言，摄其亲属补伍。兵部主事来斯行有武略，毕自严请为监军。山东白莲妖贼起，来斯行率五千人往，建功颇多。
万历四十六年时，因辽左用兵，议行登、莱海运。万历四十七年二月，特设户部侍郎一人，兼右佥都御史，出督辽饷，先帝乃命毕自严代。叙前平贼功，进右都御史兼户部左侍郎。时议省天津巡抚，令督饷侍郎兼领其事，即以委毕自严。又议讨朝鲜，毕自严言不可遽讨，当俟请贡输诚，东征效力，徐许其封耳。京师数地震，因言内批宜慎，恩泽宜节，人才宜惜，内操宜罢，语甚切直。毕自严在事数年，综核撙节，公私赖之。
天启五年，以右都御史掌南京都察院。天启六年正月，就改户部尚书。魏忠贤议鬻南太仆牧马草场，以助三大殿工。毕自严持不可，遂引疾归。
崇祯元年，毕自严以度支大绌，请核逋赋，督屯田，严考成，汰冗卒，停蓟、密、昌、永四镇新增盐菜银二十二万，俱报可。毕自严又上疏言“诸边年例，自辽饷外，为银三百二十七万八千有奇。今蓟、密诸镇节省三十三万，尚应二百九十四万八千。统计京边岁入之数，田赋百六十九万二千，盐课百一十万三千，关税十六万一千，杂税十万三千，事例约二十万，凡三百二十六万五千有奇。而逋负相沿，所入不满二百万，即尽充边饷，尚无赢余。乃京支杂项八十四万，辽东提塘三十余万，蓟、辽抚赏十四万，辽东旧饷改新饷二十万，出浮于入，已一百十三万六千。况内供召买，宣、大抚赏，及一切不时之需，又有出常额外者。乞敕下廷臣，各陈所见。”
于是廷臣争效计画。毕自严择其可者，先列上十二事，曰增盐引，议鼓铸，括杂税，核隐田，税寺产，核牙行，停修仓廒，止葺公署，南马协济，崇文铺税，京运拨兑，板木折价。已，复列上十二事，曰增关税，捐公费，鬻生祠，酌市税，汰冗役，核虚冒，加抵赎，班军折银，吏胥纳班，河滨滩荡，京东水田，殿工冠带。帝悉允行。
崇祯皇帝诏辑《赋役全书》。毕自严言“《全书》之作，自行一条鞭始，距今已四十五年。有一事而此多彼少者，其弊为混派；有司听奸吏暗洒瓜分，其弊为花派。当大为申饬。”因条八式以献。帝即命颁之天下。
给事中汪始亨极论盗屯损饷之弊。毕自严言“相沿已久，难于核实。请无论军种民种，一照民田起科。”崇祯皇帝是其议。先是，魏忠贤乱政，边饷多缺，毕自严给发如期。又疏言“最耗财者无如客饷。诸镇年例合三百二十七万，而客饷居三之一，宜大裁省。其次则有抚赏、召买、修筑诸费，皆不可不节。”崇祯皇帝褒纳之。